衰老动物模型研究进展

时间:2012-06-27

2007年联合国经济和社会事务部发表了《2007年世界经济和社会调查报告》。报告显示,由于人口出生率下降和寿命增加,全球大多数国家正迅速进 入老龄化社会,2005年-2050年,世界人口增加的一半为60岁以上的老年人,80岁以上人口将从9 000万增加到4亿,各种老年病也随之而来,因此,如何延缓衰老已成为世界各国学者研究的热点。

1 啮齿类动物复制而成的衰老动物模型

1.1 大鼠衰老模型

目 前主要用注射D­半乳糖、β­淀粉样蛋白(β­amyloid protein,β­AP)、辐照γ射线和去除胸腺来复制衰老的大鼠模型。在一定时间内,连续给动物注射大剂量D­半乳糖,使机体细胞内半乳糖浓度增高, 在醛糖还原酶的催化下还原成半乳糖醇,这种物质不能被细胞进一步代谢而堆积在细胞内,影响正常的渗透压,导致细胞肿胀和功能障碍,细胞发生凋亡,最终致使 衰老的发生[1]。β­AP是老年痴呆(Alzheimers disease,AD)患者大脑中一种特有的蛋白,且与AD的病理形成过程密切相关,双侧海马内单次注射β­AP引起大鼠学习记忆功能下降,但β­AP具 有神经营养和神经毒性的双重作用,即对一些未成熟的神经元有营养作用,而对那些分化发育成熟的神经元具有毒性作用,因此,该种模型具有较多争议。若在D­ 半乳糖所致动物模型基础上,海马内注射β­AP可望成为一种更佳的衰老动物模型[2]。让大鼠辐照γ射线能使机体内产生多种自由基,从而它与生物膜中不饱 和脂肪酸的弱键和不饱和键有高度的亲和力,并启动脂质过氧化物(lipid peroxidation,LPO)反应链,丙二醛(malonaldehyde;malondialdehyde,MDA)为主要中间反应产物,增加细 胞的通透性,因此生物膜极易受氧自由基的攻击。同时,辐射也能使氧化酶和非氧化酶活性系统的防御机制减弱,白细胞总数和血红蛋白明显降低。大鼠的辐照吸收 剂量为3Gy较为理想,辐照面积为25×25 cm2,辐照源距动物高度为80 cm,每次辐照为4 min 53 s,连续辐照5 d能快速有效的建立衰老动物模型[3]。在衰老与抗衰老的研究中发现,免疫系统的功能状态与衰老的发生与发展有着十分密切的联系[4]。在模型复制中,用 乙醚麻醉大鼠仰卧固定,沿胸骨正中线纵行切开皮肤1.0 cm~1.5 cm,用眼科镊子分离皮下组织,再用眼科组织剪小心剥离并取出胸腺,缝合切口并在创口上滴加青霉素[5],继续常规饲养复制成衰老动物模型[6]。

1.2 小鼠衰老模型

目 前主要使用臭氧损伤和衰老加速小鼠(senescence accelerated mouse,SAM)作为衰老模型。臭氧作为强氧化剂,能与有机分子作用产生自由基,使细胞膜上不饱和脂肪酸发生LPO链反应,其产物作用于蛋白质分子及 某些酶,使它们的生物活性受到影响。臭氧致衰老的动物模型在行为学、形态学以及LPO、单胺氧化酶活性、超微结构等方面的指标与自然衰老的动物极其相似。 1996年周惠嘉等研制出制备衰老动物模型一种可控的臭氧装置,设备简单,操作简便,能较好的复制出衰老动物模型[7]。SMA为日本东京大学首次培育成 功的快速老化小鼠,目前共有12个亚系。不同亚系小鼠具有不同病理表现,其中许多具有与人类相似的病理学特征,并且小鼠遗传学信息丰富,与人类遗传学特征 具有相似性[8]。SAMP8(prone/8)主要为中枢神经系统如皮层、海马等部位发生病理学变化为主,因此SAMP8是研究衰老和学习记忆功能良好 的动物模型[9]。SAMP10主要是由脑萎缩引起的衰老,因此它是研究与衰老相关的神经元丢失及脑萎缩发生的有益动物模型[10]。SAMP1主要特征 为免疫功能低下,SAMP2为肺部病理改变为主,SAMP3为变性性骨关节疾病,SAMP6为骨质疏松,SAMP9为白内障,SAMP11老化过程更为迅 速,病理学改变主要为β­AP生成和肾萎缩。根据不同的研究目的,可选用相应的SAMP系小鼠为研究对象。

2 鱼类动物复制而成的衰老动物模型

与 啮齿类动物相比,鱼类虽占脊椎种群的一半,但用于衰老模型的复制,国内报道并不是很多。近年来,国外陆续报道了用一些小型实验鱼复制衰老模型,取得了较好 的试验结果[11],且该模型提供的基础研究数据与人的衰老数据极其相似。目前的研究对象主要包括虹鳚鱼(guppy)、斑马鱼(zebrafish)和 鱼将鱼(killifish)。虹鳚鱼有可能是最早用于衰老模型复制的鱼类,早在1961年Comfort A[12]就成功的将其作为衰老模型用于试验研究。Woodhead A D等[13]发现随着年龄的增长,虹鳚鱼的心室肌纤维逐渐丢失,大量的胶原蛋白沉积在动脉球处,脑组织停止生长并有部分神经元失活,能较好的反映机体衰老 指标。2006年Reznick D等[14]应用虹鳚鱼明确的阐述了衰老的机制和过程。斑马鱼是一种生活在印度的热带鱼,最初主要应用于组织胚胎学研究[15]。Gerhard G S等[16­17]第一次把斑马鱼用于衰老研究,随后应用越来越广泛。2004年Keller E T等[18]在人类老年病研究中充分的利用该模型。Kishi于2003年和2004年分别报道了应用斑马鱼来研究衰老时机体功能的改变,积累了大量珍贵 的数据,为老年病研究开拓了新的视角[19­20]。鱼将鱼是另一种具有显著衰老特征的鱼类,鱼将鱼的寿命极短,大约只有3个月,有人认为这么短的寿命用 于器官衰老研究是不恰当的,但事实上这恰好为学者研究衰老机制和早老现象提供了良好的动物模型,通过对该模型的研究可以方便的记录衰老过程中组织学和行为 学的改变[21­22]。由于小型实验鱼具有繁殖能力较强,生命周期较短,遗传信息较稳定,衰老特征较明显等优点,在未来的衰老研究领域中可望成为新的宠 儿。

3 由果蝇属动物复制而成的衰老动物模型

20世纪以来,果蝇属动物在遗传学研究上扮演着重要的角色。最早可追溯到 1901年Castle成功地将黄果蝇培养在实验室中,经过一个多世纪的研究我们对果蝇的遗传背景,生活习性及生命周期十分清楚。果蝇具有生命周期短,染 色质组小,且器官复杂,内分泌系统完整等特点,这为我们研究衰老遗传学和衰老机制提供良好的动物模型,尤其应用于衰老机制的氧自由基学说和代谢学说。 2005年Tettweiler G等[23]将果蝇作为衰老动物模型研究了胰岛素受体和雷怕霉素底物两条途径在调解生命周期中的作用。自由基损伤是衰老机制中又一个重要学说。2006年 Magwere T等[24]在果蝇上做了大量的实验,目的是为了寻找更好的途径来降低线粒体中的活性氧(reactive oxygen species,ROS)产生,主要是通过诱导SOD和过氧化氢酶(catalase,CAT)的生成,延长生命周期。衰老过程与各组织器官的生理功能改 变有着密切的联系,2006年Koh K等[25]应用果蝇研究了睡眠与衰老的关系,研究表明,随着年龄的增长睡眠时间变短,整个过程变成了许多片段,这主要是通过中枢神经系统中磨菇状体来调 节睡眠时间的变化[26]。因此,果蝇为科研工作者探索衰老机制提供了良好的平台。

4 其他衰老动物模型

由于衰老疾病的 发病机制并不相同,决定了不同的衰老动物模型有着不同利用价值。最近有文献报道,线虫(C. elegans)作为衰老动物模型不仅具有可控的遗传信息,短的生命周期,快速的繁殖能力,还是研究错折叠蛋白在老年病发病机制中作用的最佳模型 [27]。与其他衰老动物模型相比,灵长类动物具有无法比拟的优点,遗传学上最接近人类,用其建立的衰老模型在特征和发生机制方面能较全面的反映人类衰老 基本情况,在未来的衰老和抗衰老药物研究中该类模型有着无限的发展前景[28]。

5 结语

衰老是生物体全身各组织、器官 的退行性变化,是诸多病理、生理过程综合作用的结果,主要表现在免疫功能低下和代谢紊乱。如何延缓衰老的进程是人类长期以来进行生命科学研究的一个重要目 标,这迫使一种能够完全再现衰老机制的动物模型应用于衰老研究领域。衰老动物模型的种类虽较多,但目前尚无一种模型可以完全再现衰老的主要病理、生化、神 经递质及行为等方面的全部特征性变化。因此,只能根据不同的研究方向来选择不同的衰老动物模型。利用众多衰老学说和动物的特征来复制出一种完美的动物衰老 模型,揭示衰老机制和研究抗衰老药物有着重要的意义。


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